Il pavimento musivo della Cattedrale appartiene ad un gruppo di pavimenti eseguiti in Puglia tra 1160 e 1178. Datato 1178, esso conclude la serie, seguendo nel tempo i pavimenti delle cattedrali di Taranto, Otranto e Trani. Il pavimento musivo di Brindisi, voluto dall'arcivescovo francese Guglielmo (1173-81), ha grandemente sofferto lungo i secoli sino alla distruzione avvenuta per volere dell'arcivescovo Raffale Ferrigno (1857-75).
Oggi sono visibili alcuni frammenti nella navata laterale sinistra ed intorno all'altare maggiore. Il mosaico fu opera di un artista che probabilmente conosceva i pavimenti di Otranto e Taranto; creò tuttavia una composizione originale sia per lo stile che per l'inserimento di nuove immagini, come la figura di Ascanio e per il rilievo dato ad episodi della Chanson de Roland. Nei frammenti che sono verso il fondo della navata sinistra è la rappresentazione di un tronco d'albero che ha radici sopra un globo con decorazione a giglio, spinto verso destra da due uomini, tra cerchi a larghe bordure e con decorazioni zoomorfe nell'interno. Gli altri vicino l'altare maggiore includono cerchi a larga bordura in cui sono motivi zoomorfi. A differenza di ciò che resta nella navata, vi sono animali non inclusi in cerchi o cornici che giocano dentro e fuori i bordi, alla destra e alla sinistra dell'altare. Questi animali sono movimentati e vari: cani che mordono cani, uccelli con colli legati, bestie con code trasformate in feroci teste ed uccelli appaiati coi colli intrecciati attraverso le eleganti bordature alla base dell'originale muro absidale.
L'area presbiteriale fu rialzata, rispetto al piano delle navate, allorché si ripensarono gli spazi della chiesa in relazione alle indicazioni offerte dal Concilio di Trento; l'abside centrale fu demolita sul finire del 1582 per dar luogo al magnifico coro dei Canonici, in legno di noce, poi realizzato nel 1594 dall'arcivescovo Andrea de Ajardes (1591-5) e modificato, forse per l'intervento di Giuseppe Cino (1644-1722), nella seconda metà del XVII secolo. Può ritenersi opera di intagliatori locali, forse gli stessi che hanno eseguito il coro della chiesa cattedrale di Nardò. Le formelle con le immagini dei santi Giorgio e Teodoro rendono, sullo sfondo, l'una la città, l'altra il porto di Brindisi nel '500.