La Cattedrale, dedicata alla Visitazione e a San Giovanni Battista, il cui perimetro fu consacrato dal pontefice Urbano II (1088-99) nel 1089, fu completata nel 1143. L'intrapresa sottolineava la ricostruzione della città, voluta dai normanni nel contesto della loro politica d'espansione verso oriente; Brindisi, di fatto, riacquistò in breve il ruolo, già suo proprio nell'età antica, di caposcalo nelle rotte verso levante, passaggio obbligato per quanti da Roma volevano dirigersi verso Gerusalemme.
A sottolinearne il ruolo, Ruggiero, figlio di Tancredi, fu qui, nella grande Cattedrale, incoronato re di Sicilia nel 1191, primo fra i normanni ad esserlo fuori Palermo, e nell'anno successivo si unì in matrimonio con Irene, figlia di Isacco l'Angelo imperatore di Costantinopoli.
Nel 1225 ancora proveniente dall'oriente, la quattordicenne Isabella di Brienne, regina di Gerusalemme, avrebbe celebrato le proprie nozze in Brindisi; lo sposo era il signore dell'occidente, l'imperatore Federico II.
È nella Cattedrale, prossima alle banchine del porto, che si riuniscono in preghiera i crociati prima di salpare verso Terra Santa: Brindisi è campo di raduno già dei partecipanti alla I crociata. I segni della secolare presenza della Basilica Cattedrale nella via dei pellegrini, da Roma a Gerusalemme, sono nelle reliquie che arricchiscono il suo tesoro: il braccio di San Giorgio, l'idria delle nozze di Cana, le reliquie di san Teodoro d'Amasea, che rendono la sede brindisina prestigiosa e la città flusso ininterrotto di pellegrini.
Teodoro era ed è grandemente venerato nel Mediterraneo orientale; protettore dell'esercito bizantino, dedicatario di numerose città, per secoli, dal IV sino alla traslazione delle sue reliquie a Brindisi nel XIII, aveva avuto in Eucaita, nell'attuale Turchia, il fulcro del suo culto.